
在合成生物學與生物製藥領域,高活性、高穩定性的蛋白質酶一直是生技研發的核心聖杯。然而,傳統的「定向進化(Directed Evolution)」與當前主流的 AI 蛋白質設計工具,依然被困在巨大的序列空間與昂貴的濕實驗(Wet-lab)瓶頸中。
挑選蛋白質變異時,單靠預測未必能找出真正有效的序列。ProTEUS 把模型設計、實驗室測量和下一輪候選連成閉環,協助研究人員逐輪搜尋具有更高活性的變異蛋白。
蛋白質由 20 種天然胺基酸排列組合而成,僅僅一條 300 個胺基酸的中型蛋白質,其潛在突變空間就高達 $20^{300}$,遠超宇宙原子總數。項目先利用已測量的蛋白質功能資料訓練模型,再根據突變效果為候選序列排序;每輪測試 30 個變異,取得濕實驗結果後,便用累積測量重新調整目標預測器。預訓練表示則保持固定,讓後續搜尋能利用新結果,而不必每輪重做整套預訓練。
ProTEUS 在兩種蛋白質上展示了閉環演化流程。SacB 經過 3 輪、測試 90 個變異,最佳篩選活性達野生型的 14.03 倍;另一條 SacB 演化路線達 12.38 倍。ALDH 經過 5 輪、測試 150 個變異,最佳篩選活性為野生型的 6.85 倍。這些數字是篩選活性,不應直接解讀為已證明所有用途下的功能提升。
項目亦以 132 萬筆變異測量、涵蓋 161 種蛋白質背景的資料進行預訓練。研究報告指出,把功能訓練資料增加 80 倍後,測試誤差下降 56.3%;在預訓練測定中的留出變異測試,MSE 由 0.262 降至 0.115。這些結果反映特定資料與評估設定下的表現,未代表所有蛋白質或實驗條件。
ProTEUS 適合需要在有限實驗批次中安排蛋白質候選測試的研究工作流,尤其是能反覆測量功能並把結果用於下一輪設計的情境。它的成果仍受目標蛋白、測定方式和候選範圍限制,實驗驗證是閉環中不可缺少的一環。